AKUT LÖSEMİLER

AKUT LÖSEMİLER


Lösemi nedir?

Kan kanseri olarak adlandırılan lösemi, kemik iliğinin anormal hücreler ile dolması ve bu hücrelerin kana ve bütün dokulara yayılması kararı belirti veren malign (fena huylu) bir hastalıktır. Akut lösemi ani başlar ve tedavi edilmezse kısa sürede ölüme yol açar.


Belirtileri nedir?

Kan pıhtılaşmasında rol oynayan trombositler ve enfeksiyonlara karşı savunmada rol oynayan lökositlerin sayısı azalmaya adım atar. Trombosit düşüklüğü hastalarda morluk oluşumuna, deri ve burun kanamalarına yol açarken, lökosit düşüklüğü yüksek ateş ve kolay enfeksiyon görülmesine niçin olur. Kırmızı kan hücresi eksikliği anemiye ve buna bağlı olarak , halsizliğe, soluk darlığına, kolay yorulmaya niçin olur. Bunun dışında  kg kaybı,  dişetlerinde şişkinlik ve eklem ağrıları görülebilir.


Lösemiler iyi mi sınıflandırılır?

Lösemiler akut veya kronik olarak sınıflandırılırlar. Genel olarak, akut lösemiler çocuklarda ortaya çıkarken, kronik lösemiler daha çok yetişkinlerde görülme eğilimindedirler. Löseminin hücre tipine göre miyeloid ve lenfoid olmak suretiyle ikiye ayrılır.


Akut Miyeloid Lösemi (AML) nelerdir? 

Lökositleri gerçekleştiren hücrelerden granülosit ve monositler kemik iliğindeki blast ismi verilen genç hücrelerin basamak basamak olgunlaşması sonucu oluşurlar. Meydana gelen bu olgun hücreler blastların aksine fonksiyon gören hücreler olup mikroplarla mücadele eder ve bağışıklık sisteminde rol oynarlar.

Akut miyeloid lösemide, düzgüsel olgunlaşma süreci bozulur, blast ismi verilen genç hücreler olgunlaşamaz, kemik iliği ile kanda birikmeye başlarlar. Nötrofil, monosit şeklinde olgun hücreler meydana gelemediğinden mikroplara karşı vücut savunmasız kalır. Miyeloblastların anormal çoğalması sonucu kemik iliğinde eritrosit ve trombosit yapımı bozulur.   Buna bağlı olarak anemi ve trombosit sayısında azalma meydana gelir.


Nedeni nelerdir? 

Kesin nedenleri bilinmemekle birlikte hem genetik bununla beraber çevresel faktörlerin önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Genlerde oluşan değişikliklerin (mutasyon, translokasyon) bazıları lösemi gelişimine yol açan genleri uyarırken, bazıları da lösemi oluşmasını engelleyen genlerin fonksiyonunu bozarak lösemi gelişimine neden olurlar. Genetik sebeplerin dışında lösemi gelişimine neden olan çevresel faktörler şunlardır:


Yüksek doz radyasyona maruz kalma: Özellikle 2. Dünya Savaşı’nda Japonya’ya atom bombası atıldıktan sonra bu bölgede yaşayanlarda lösemi görülme oranı artmıştır.

Kimyasal maddeler: Özellikle benzen şeklinde kimyasal maddelere maruz kalanlarda ve  sigara kullananlarda lösemi sıklığı artar.

Bazı doğumsal   hastalıklar: Down sendromu, Fanconi anemisi benzer biçimde irsi hastalıklar ile miyelodisplastik sendrom, polisitemia vera gibi edinsel hastalıklarda  lösemi sıklığı artar.

Bazı kemoterapi ilaçları: lenfoma, yumurtalık kanseri, meme kanseri benzer biçimde hastaların tedavisinde kullanılan bazı kemoterapi ilaçları lösemi görülme sıklığını arttırır.

Virüsler

Belirtiler 

Hastaların çoğunda daha önce belirgin bir sıhhat sorunu yok iken haftalar hatta günler içinde artan hastalık hissi vardır. Anemiye bağlı olarak halsizlik, çabuk yorulma, fizyolojik aktivite sırasında soluk darlığı oluşur. Trombosit sayısı sıklıkla düşük olduğundan vücutta morluklar, toplu iğne başı büyüklüğünde yaygın kırmızı döküntüler, dişeti, burun kanaması meydana gelir. Ateşe, cilt, solunum yolu ve boğaz enfeksiyonlarına sıklıkla rastlanır, zaman zaman diş etlerinde şişlik görülür. İştahsızlık sıktır, kilo kaybı görülebilir.


Tanı 

Kan sayımında anemi ve trombosit sayısında düşüklük sıktır. Lökosit sayısı artmış azalmış veya düzgüsel olabilir. Çevre kanından hazırlanan yaymada blastların görülmesi tanıyı kuvvetlendirir. Kemik iliği biyopsisinde veya çevre kanı yaymasında blast sayısının %20’nin üzerinde olması akut lösemi tanısı koydurur (Şekil). Löseminin tipi (AML-ALL) ve AML’nin alt öbek tayini, akım sitometrisi sayeinde ve özel boyalarla boyanan kemik iliği biyopsisinin mikroskopik incelenmesi sonucu yapılır. Hastadan alınan ilik örneği kromozom incelemesine gönderilir. Genç ve kardeşi olan hastalarda olası ilik nakli için doku uygunluk testleri (HLA) yapılmalıdır.



Tipleri nelerdir? 

AML ve miyeloid neoplazilerin WHO (Dünya Sağlık Örgütü) 2008 sınıflaması:


Tekrarlayan genetik bozuklukla olan AML t(8:21), t(15:17), inv(16), t(9;11), t(6;9), inv(3), megakaryoblastik t(1;22).

Miyelodisplazi ilişkili değişikliklerle olan AML

Tedavi ilişkili miyeloid neoplaziler

Sınıflandırılamayan öbek (M0, M1, M2, M4, M5, M6 M7), akut bazofilik lösemi, miyelofibrozlu akut panmiyeloz.

Miyeloid sarkom

Down Sendromu ilişkili miyeloid proliferasyonlar

Blastik plazmasitoid dendritik hücre neoplazileri

Tip tayini neden yapılır? 

Alt öbek tayini hastaya müsait tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde mühim faktörlerden biridir. Bazı kromozom bozukluğu olan gruplarda, hastaların mühim bir kısmında ancak kemoterapi ile şifa sağlanır. Bu hastalarda kemik iliği nakli ilk seçenek değildir. Kemoterapi sonrası veya birden fazla seride displazi olan grupta ise ancak kemoterapi yeterli olamamaktadır. Bu hastalara, müsait vericileri var ise kök hücre nakli yapılmalıdır.


Prognoz ve önemi nedir? 

Prognoz hastalığın nasıl seyredeceğinin öngörüsüdür. Bu kriterlere gore hastaya deva tedavisi veya daha ağır tedavilerle kemik iliği nakli yapılıp yapılmayacağına karar verilir.


AML’de prognostik faktörler 

Hasta kişiye uygun tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde blastik hücrelerin genetik yapısı önemlidir. Bazı genetik bozukluklar hasta lehine iken bazıları ise aleyhinedir. Diğer mühim faktör ise hastanın yaşıdır. Hastaların tedavisinde belli standart yaklaşımlar olmakla birlikte tedavi kişiden kişiye değişmiş olur. Blastik hücrelerdeki kötü genetik yapı, tek kemoterapi ile remisyona girmeme, çok yüksek lökosit sayısı, ileri yaşlı hastalar, yüksek risk grubunda yer alırlar. Bu gruptaki hastalarda ancak kemoterapi ile şifa sağlamak çok zordur. Uygun hastalarda ne olursa olsun kemik iliği nakli yapılması gerekir. Buna karşın, iyi sitogenetik bozuklukları olan [ t(15:17), t(8:21), inv16 ] ve remisyona giren hastalarda  ancak kemoterapi ile yapılan pekiştirme tedavisi ile  hastaların önemli bir kısmında şifa elde edilir. Bu öbek hastalarda kök hücre nakli, pekiştirme tedavisi olarak ilk seçenek değildir.  Bu iki öbek dışındaki hastalara standart riskli hastalar denir. Orta riskli hastalarda yakın zamana kadar uygulanacak pekiştirme tedavisi merkezlere göre değişiklik göstermekteydi. Ancak son birkaç sene arasında FLT3, NPM1, CEBPA gibi yeni genetik anormallikler saptandı ve bu genetik bozuklukların hastaların tedaviye yanıtı ve şifa elde edilip edilemeyeceğini göstermesi açısından oldukca mühim olduğu anlaşıldı. FLT3 + olan hastalarda pekiştirme tedavisi olarak kemoterapi  kifayetsiz kaldığından, remisyon sonrası kemik iliği nakli yapılması gerekir. Ancak CEPBA, NPM1 + olan ve FLT3 - olan hastalarda ise sadece kemoterapi yeterli olmaktadır.


Remisyon nelerdir? 

Remisyon, lösemik blastların kan ve kemik iliğinden kaybolması ve kemik iliğinin normal yapı ve fonksiyonunu kazanması anlama gelir. Remisyondaki bir hastanın belirgin bir yakınması kalmaz ve kan sayımları normal bulunur. Tam remisyon sağlanması için hastaların önemli bir kısmında yoğun bir kemoterapi uygulanması gerekir.


Remisyon indüksiyon tedavisi nedir? 

AML'de tedavi, remisyon indüksiyonu ve pekiştirme tedavisi olmak üzere 2 bölümden doğar.Remisyon sağlanması için yapılan tedaviye remisyon indüksiyon tedavisi denir. Şifa sağlamak için hastaların kesinlikle ilkin remisyona girmesi gerekir. Remisyona giren hastalara pekiştirme tedavisi verilir. Remisyon indüksiyon tedavisi olarak genellikle birden fazla kemoterapik ilaç, birlikte yada ardışık olarak uygulanır. En sık kullanılan ilaçlarlar şunlardır: Sitozin arabinozid ile daunarubisin yada idarubisindir. En sık kullanılan diyette sitozin arabinozid çoğu zaman 7  gün sürekli olarak damar kanalıyla verilirken, daunarubisin yada idarubisin 3 gün üst üste kısa süreli damardan verilir buna 3+7 rejimi denir. Ancak birtakım merkezlerde bu rejimin farklı tipleri kullanılır. Sitozin arabinozid 7 yerine 10 gün süreyle verilebilir veya çok daha yüksek dozlarda kullanılabilir. Bazı merkezlerde Etopozid gibi ilaçlar ilave olarak verilebilir. Son yıllarda anti CD 33 antikoru, 5-azacitidine ve  clofarabine  kullanılmaya başlanmıştır. Bu ilaçların sitozin arabinozit  ve daunarubisin yada idarubisin ile kombinasyonları ile başarıya ulaşmış sonuçlar bildirilmeye başlanmıştır.


Remisyon tedavisinde nelere dikkat edilir? 

Bu tedavi ile lösemik blastlar öldürülürken normal hücreler de zarar görür. Tedavi sırasında anemi, trombosit düşüklüğü ve lökopeni görülür. Trombositopeniye bağlı olarak kanama ile lökopeniye bağlı enfeksiyon sık görülür. Trombositler düştüğünde hastalarda  basit kanama oluşacağından kalçadan iğne yaptırmaması, diş fırçalamaması ve erkek hastaların jiletle traş olmaması gerekebilir. Trombositleri düşük  hastalara trombosit verilmesi gerekebilir. Bunun için uygun vericiler, aferez cihazı ismi verilen aletlere bağlanarak trombosit süspansiyonları hazırlanmış olur. Trombosit verilmesinin vericiye bir ziyanı yoktur. Bakteriler mantarlar ve daha az oranda da viruslar enfeksiyon etkenidir. Hastaları enfeksiyondan korumak için hasta yakınları özelllikle bu zamanda çok dikkatli olmalıdırlar. Hasta olan yada halsızlik, kırgınlık, burun akıntısı, boğaz ağrısı benzer biçimde hastalık bulguları taşıyanlar hasta ziyaretine gitmemelidirler. Yine bu dönemde,  hastanede verilen veya izin verilen  yemek ve içeçek haricinde hastaya bir şey verilmemelidir. Enfeksiyon için kuvvetli antibiyotikler kullanılır. Bazı hastalar enfeksiyon sebebiyle bu zamanda kaybedilebilirler. Tedavi sonrası iyileşme için çoğu zaman 4 haftalık bir periyoda gereksinim duyulur. Remisyon indüksiyon için bir yada iki kere kemoterapi diyeti verilebilir. Tedavi mutlaka hastaneye yatırılarak yapılmalıdır. Bu tedavi sonrası hastaların mühim bir kısmı remisyona girer. Ancak bu remisyon süresi genellikle kısa olduğunda ilave tedaviye ihtiyaç duyulur. Remisyon sonrası verilen bu tedaviye pekiştirme (konsolidasyon) tedavisi denir.


Remisyon sonrası tedavi (Pekiştirme tedavisi) nedir? 

Remisyon süresi kısa olduğu için ve ilave tedavi verilmezse hastaların derhal hepsi nüks edeceğinden remisyon sağlanan hastalarda  ilave tedaviye gereksinim duyulur. Bu ilave tedaviye pekiştirme tedavisi denir. Pekiştirme tedavisi ya ilave kemoterapi verilerek veya kemik iliği  nakli ile yapılır. Kemik iliği nakli, doku uyumlu akrabadan (allojenik kemik iliği nakli) yada bireyin kendisinden (otolog kemik iliği nakli) yapılır.

İlave kemoterapi olarak remisyon sağlanması için verilen kemoterapi bir yada daha çok defa tekrarlanır  yada değişik kemoterapi rejimleri kullanılabilir. Pekiştirme tedavisi olarak genç hastalarda sıklıkla yüksek doz sitozin arabinozid (6gr/m²/gün, 3 gün süreyle) verilir.

Hastanın risk grubuna bakılırsa  hangi tedavinin verileceğine (kemik iliği nakli veya kemoterapi)  karar verilir. İyi risk grubunda ilave kemoterapi ile pekiştirme tedavisi yapılırken kötü risk grubunda kemik iliği nakli yapılmaktadır.

Pekiştirme tedavisinden başka AML’de,  ALL de olduğu benzer biçimde 2-3 sene devam eden geçinmek tedavisi  yapılmaz.


Akut promyelositik lösemi 

AML’nin bir alt grubu olan akut promyelositik lösemi (AML M3) diğer alt gruplardan farkına varır. Bu hastalarda sıklıkla kanama bulguları ön plandadır. Lökosit sayısı çok yüksek değildir. On beş ve 17. Kromozomlar arasında translokasyon denen bir anormallik vardır. Bu anormalliğin saptanması hem tanı konulmasında bununla birlikte tedavinin etkinliğinin saptanmasında önemlidir. Kemoterapi ve ATRA  ile hastaların önemli bir bölümünde şifa elde edilir. ATRA kemoteropatik bir deva değildir, bir çeşit A vitamini preparatıdır. Kemik iliğinde baskılanmaya niçin olmadan remisyon oluşturur. Bu tedavi ile  oldukça başarılı sonuçlar alındığı için kemik iliği nakli tercih edilmez, bu sebeple şifa oranları çok yüksektir. Bu tip lösemi tedavisinde arsenik de oldukca etkilidir. Remisyona giren hastalarda çoğu zaman 3-4 defa pekiştirme tedavisi verilir. Pekiştirme tedavisi ile vücutta kalan çok az sayıdaki blastların ölmesi amaçlanır. Pekiştirme tedavisini idame tedavisi izler. İdame tedavisi akut lenfoblastik lösemideki geçinmek tedavisine çok benzer ve çoğu zaman 2 yıl kadar süre gelir.


Kemik iliği (kök hücre) nakli iyi mi yapılır? 

Hastaya oldukça yüksek doz kemoterapi ve/veya radyoterapi verilerek lösemik hücrelerin öldürülmesi amaçlanır. Ancak bu sırada normal hücreler de zarar görür. Kemik iliğinin yeniden kan yapabilmesi için hematopoyetik kök hücrelere gereksinim vardır. Bu kök hücreler ya  hastadan tedavi öncesi hususi işlemlerle toplanır (otolog kemik iliği) ya da doku ahenkli kardeşten veya akraba dışı kaynaklardan elde edilir (allojenik kemik iliği). İlk yıllarda hematopoyetik kök hücreler anestezi yardımıyla kalça  kemiğinden biyopsi yapılır şeklinde toplanırdı. Ancak son yıllarda bu hücreler önce ilaçlar sayeinde kemik iliğinden dolaşan kana çıkmaları sağlandıktan sonra, aferez adı verilen hususi aletler sayeinde damardan toplanmaya başlanmıştır.

Allojenik ve otolog kök hücre naklinde yüksek doz kemoterapi yada radyoterapi  ile lösemik hücrelerin ölmesi sağlanır. Ayrıca allojenik kök hücre naklinde, buna ilaveten, vericinin bağışıklık hücrelerinin lösemik hücreleri tanıyarak öldürme tesiri vardır. Bu ikinci etki mekanizması allojenik kemik iliği naklinin otolog kemik iliği naklinden daha etken olmasını sağlar.

Ancak allojenik nakilde rol oynayan bağışıklık hücreleri lösemik hücrelerin yanı sıra düzgüsel hücreleri de öldürdüğünden, bu tip naklin otolog nakle nazaran yan tesiri daha fazladır. Özellikle cilt ve sindirim sisteminde  (bağırsaklar ve karaciğer) mühim hastalık tablosu oluşabilir (graft versus host hastalığı).  Bu nedenle allojenik kemik iliği nakli genç ve başka sağlık problemi olmayan müsait hastalarda  yapılır. 


Kemik iliği nakli hangi hastalara yapılmalıdır? 

Kemik iliği nakli yan tesirleri fazla olduğundan  bütün AML’li hastalarda tavsiye edilen bir tedavi şekli değildir.  Ancak remisyon sonrası hastalığı yineleyen (nüks), remisyon tedavisine cevap alınamayan ve yüksek riskli grupta, hastanın müsait vericisi var ise allojenik nakil  yapılmalıdır.

Nakil yapacak merkezin deneyimine bakılırsa orta riskli hasta grubunda da allojenik kemik iliği nakli yapılabilir. Özellikle bu grup hastalarda, son yıllarda saptanan FLT3 +  ise  kök hücre nakli yapılmalıdır.


Remisyona giren hastaların takip edeni iyi mi olmalı? 

Remisyona giren hastalar tıbbi takibe girerler; bunun sebebi bilhassa ilk yıllarda hastalığın nüks etme oranının yüksek olmasıdır. Bu nedenle izlemde, aylık kan sayımları, fizik muayene  yapılmalı ve her 3-6 ayda bir kemik iliği biyopsisi yapılarak incelenmelidir. Beş yıl süreyle remisyonda kalan hastalarda şifa sağlanmıştır, hastalık çoğu zaman nüks etmez.


Yaşlı hastalarda tedavi 

AML  olgularının ¾’ü 60 yaşın üzerindedir. Görülme sıklığı  75 yaştan sonrasında artar. Bu yaş grubunda MDS’yi takiben lösemi gelişimi veya kötü sitogenetik bozukluklar gibi kötü prognostik belirteçlere daha sık rastlanır.Genel durumun fena oluşu veya eşlik eden organ bozuklukları nedeni ile  tedavi ekseriya yapılamaz. Standart kemoterapiye müsait olmayan hastalara düşük doz kemoterapi veya destek tedavisi verilir. Destek tedavisi olarak, trombosit ihtiyacı olduğunda trombosit süspansiyonu, enfeksiyon halinde müsait antibiyotik tedavisi yada kansızlık halinde gerektiğinde eritrosit süspansiyonu verilir. Azaltılmış yoğunluktaki kemoterapiler (örneğin düşük doz sitarabin  21 gün vakit ile cilt altı) veya son yıllarda azasitidin gibi yeni geliştirilen ilaçlar tedavide kullanılmaya başlanmıştır. Kemoterapiye uygun hastalar genç hastalar şeklinde tedavi edilir.


AML / ALL’de Dikkat Edilmesi Gereken Hususlar 

Akut lösemi tedavisinde kullanılan kemoterapik ilaçlar  kemik iliğini baskıladıkları için kemoterapi sırasında hastaların eritrosit, trombosit süspansiyonuna gereksinimleri olur. Trombosit süspansiyonlarının hazırlanması için gönüllü vericilerin temininde hasta yakınlarından yardım istenebilir. Bu dönemde hastaların lökositleri de düşmüş olduğu için mikroplara karşı daha hassas hale gelirler. Bu yüzden lökositlerin düşük olduğu dönemde hasta ziyaretlerinin sınırlandırılması ve hastalara hastane dışından yemek ve meşrubat getirilmemesine özellikle dikkat edilmesi gerekmektedir. Hastane kurallarına ne olursa olsun uyulmalıdır. Grip / nezle şeklinde bulaşıcı hastalıkların yaygın olduğu dönemlerde hasta olan asla kimse hastaneye gitmemelidir. Oda ziyaretine izin verilen hastaların odasına ziyaretçiler sıra ile girmeli ve bir kişiden fazla ziyaretçi aynı anda odada bulunmamalıdır.


Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi nelerdir, nasıl yapılır? 

Göğüsteki inanç tahtası (sternum) yahut kalça kemiğine hususi bir iğne ile girilerek kemik iliğinin enjektör desteği ile alınmasıdır.  İliğin alınacağı bölge temizlendikten sonra bölgesel anestezi ile uyuşturulur. Böylelikle hasta ağrı duymaz. Ancak iliğin çekilmesi sırasında vakuma bağlı olarak bir istifa hissi duyulur.  Biyopside ise kemik iliği aspirasyonu şeklinde kalça kemiğine özel iğne yardımıyla, lokal anestezi altında girilir ve küçük bir misal alınır.

Şekil: Aspirasyon biyopsisinin yapılışı